编者按

阿拉杰里综合征（ALGS）作为罕见常染色体显性遗传病，曾长期被视为儿童疾病，成人患者常因认知不足面临误诊困境。孙超教授团队首次采用文献计量学方法，系统分析了1975-2023年成人ALGS领域156篇文献，清晰勾勒出该领域从罕见报道到波动增长的发展轨迹。研究聚焦分子诊断、人群差异、潜在治疗等核心热点，揭示了欧美国家的领先地位与我国研究的短板。其成果不仅为临床医师提供了诊疗参考，也为科研资源配置、国际合作指明了方向。成人ALGS的有效治疗仍存空白，期待该研究能推动更多高质量临床试验开展，助力罕见病诊疗突破，让成人患者获得更精准的医疗关怀。

文章发表封图

研究者利用Web of Science核心合集数据库，检索建库至2023年12月31日期间发表的成人ALGS相关文献。使用文献计量学方法对纳入的156篇文献的作者、机构、国家、期刊及参考文献进行分析。

主要研究结果

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文献发表数量分析

从WOS数据库初步检索获得165篇文献，排除重复文献、会议论文、学位论文和新闻报道后，最终纳入156篇文献。其中，综述类论文52篇（33.3%）、原著论文104篇（66.7%）、病例报告15篇（9.6%）。从总体趋势来看，自1975年以来，成人ALGS相关文献发表数量呈上升趋势，且大致可划分为以下3个特征鲜明的发展阶段：①1975-1995年：1975年ALGS被重新提出并建立诊断标准，但当时该疾病通常被认为是儿童期疾病，研究多聚焦于儿童群体，成人ALGS的报道极为罕见；②1996-2006年：成人ALGS相关文献数量较前阶段略有增加，年发表量在1-4篇间波动；③2007-2023年：成人ALGS相关文献整体呈波动增长趋势，年发表量最多为13篇（图1）。

图1. 1975年至2023年关于成人ALGS研究文献发表年份分布

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文献共被引分析

本研究对367篇共同文献进行分析，通过citespace进行聚类分析，采用LLR算法，N为节点总数，E为网络中的连线总数，表示共被引关系；网络密度表示节点之间联系的紧密程度。文献共被引共得到节点N=367，连线E=889，网络密度为0.0132，聚类得到4个有效聚类，聚类的模块值Q=0.9104，轮廓值S=0.9574，表明聚类结构显著且可信。共被引文献的研究内容涵盖以下聚类#2 BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY（生物化学和分子生物学）、#3 CELL BIOLOGY（分子生物）、#4 UROLOGY & NEPHROLOGY（泌尿和肾病学）、#5 GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY（胃肠和肝病学）。聚类序号越小，代表该领域包含的共引文献越多，其中生物化学与分子生物学领域的期刊共同引用频次最高。值得注意的是，McDaniell R于2006年在AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS发表的论文，是该领域具有重要影响力的核心文献（图2A）。此外，2000-2014年期间发表文献的被引次数显著高于此前发表的文献，这表明该时间段内发表的文献质量可能更高（图2B）。

图2. 文献共被引聚类可视化图（A）与时间线图（B）；成人ALGS相关期刊双图叠加分析图（C）

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文献来源分布分析

为方便研究人员查询该领域相关研究成果和获得最新研究进展，我们对纳入文献来源的期刊进行分析。发表文章最多的期刊是HEPATOLOGY，该期刊是肝脏疾病领域的1区专业期刊，主要发表关于肝脏结构、功能和疾病的原创、同行评议文章，自1981年创刊以来，已被SCIE（科学引文索引扩展版）等国内外知名检索系统收录。其次是JOURNAL OF PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY AND NUTRITION，紧随其后的是CIRCULATION RESEARCH和GASTROENTEROLOGY，二者发表量均为5篇。该领域159篇文献的总被引次数为10623次，平均引用次数68.1次，h指数为52（表1）。

本研究通过Cite Space软件绘制了期刊双图叠加分析图。在图2C中，左侧地理区域代表施引期刊（即引用其他文献的期刊），右侧图谱代表被引期刊（即被其他文献引用的期刊），连接线条代表施引期刊与被引期刊间的关联关系，线条颜色越深，表明两个领域文献的关联程度越紧密。分析结果显示，成人ALGS研究主要集中在分子生物学、遗传学、卫生保健、护理学及临床医学领域。

表1. 1975年至2023年成人ALGS研究文献发文量排名前5位的期刊

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作者与机构分析

作者及机构发表合作网络可视化图见图3。发表文献≥3篇的作者信息详见表2，分别为Kathleen M Loomes、Binita M. Kamath与Nancy B. Spinner，其发表文献数量分别为7篇、6篇和5篇。其中，Kathleen M Loomes是发表文献数量最多的作者，且与其他作者合作发表文献的频次最高。纳入文献共来自281家机构，发表文献≥5篇的机构包括宾夕法尼亚大学、费城儿童医院、伦敦国王学院、伯明翰大学、伦敦国王学院医院及加利福尼亚大学洛杉矶分校（表3）。其中，宾夕法尼亚大学的发表文献数量最多，其文献被引次数及与其他机构的合作频次也位居首位。

表2. 发表文献≥3篇的作者

表3. 发表文献≥5篇的机构

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国家地理分布分析

图4展示了本研究纳入分析的21个国家和地区在成人ALGS研究领域的地理分布参与情况。其中，美国在该领域发表的研究最多（79篇），其次是英国（30篇）和德国（15篇）（图4A）。此外，多个国家也有成人ALGS散发病例的报道。从病例报道数量来看，美国仍位居首位（7篇），日本（3篇）和英国（2篇）紧随其后；中国、德国、爱尔兰、意大利、波兰及韩国各有1篇病例报道（图4B）。

通过绘制国家合作网络图（图4C），分析1975年-2023年成人ALGS研究领域研究力量的分布及合作情况，可以看出发文量排名前3位的美国、英国、德国除了自己独立完成相关研究外，也在积极开展与其他国家和机构的合作。我国在该领域亦取得了一定研究进展，但已发表的相关研究及病例报道数量较少，表明我国在该领域缺乏具有引领作用的核心机构，与其他国家的合作较少，尚未形成明显的研究合力。

图4. 全球成人ALGS相关论文（A）及病例（B）的地理分布；发表成人ALGS相关研究文献的国家合作情况（C）

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关键词分析

关键词通过概括文章的研究重点和核心内容来反映文章主题。因此，高频关键词能够代表该领域的研究热点。本研究采用VOSviewer软件对纳入分析的156篇文献进行可视化分析。在共现网络包含的936个关键词中，筛选出现频次≥5次的关键词共58个。按总链接强度排序，前5位关键词为alagille-syndrome、human jagged1、mutations、alagille syndrome、children（表4、图5）。分析显示，成人ALGS的研究热点集中于相关基因突变；且即使在成人ALGS相关文献中，“儿童（children）”依旧是高频关键词。这与疾病本身的发病特点密切相关：成人ALGS多在儿童期发病，其与儿童该病的机制和疾病进展密切相关。

表4. 1975年至2023年成人ALGS文献总链接强度排名前5名

图5. 关键词叠加可视化图与密度可视化图（A、B）及引用突现强度最高的关键词（C）

节点颜色代表文献的平均发表年份，1980-2013年间，节点颜色从深蓝色逐渐过渡为黄色。其中，黄色高亮区域内的关键词出现频次更高。

讨论

ALGS是一种复杂的罕见常染色体显性遗传病，可累及多个器官及系统，包括但不限于肝脏、心脏、肾脏、血管和眼睛。在中国，ALGS同样属于罕见病，由于缺乏临床认识且患者临床表现缺乏特异性，成人ALGS患者常被误诊或漏诊。因此，ALGS的诊疗仍是亟待关注的重要课题。本研究使用文献计量学方法，分析WOS数据库中成人ALGS相关文献的发表年份、机构、国家、被引情况和研究方向，旨在初步了解该领域的研究现状和发展趋势。

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总体情况分析

ALGS由Alagille等人于1969年首次报道，其初步诊断标准于1975年建立。之前学界普遍认为属于儿童罕见病，关于成人ALGS的报道较少。直到1982年，来自美国的13位儿科肝病学家、加拿大研究者以及法国Alagille博士团队共同报道了15例存在不同程度肝内胆汁淤积的儿童及青年患者，其中包含2例成人ALGS患者。

ALGS的发病主要与JAG1和NOTCH2两个致病基因的突变相关，其临床表现可累及肝脏、心脏、肾脏、血管、眼睛等多个器官及系统。但ALGS表型高度异质，多数患者缺乏典型症状，导致临床诊断难度较大。随着分子生物学的发展以及临床医生和研究学者对其发病机制认识的逐步深入，自1996年以来，成人ALGS相关文献数量略有增加，每年发表1-4篇；2007年后，成人ALGS相关文献整体呈波动性增长，年发表量最多为13篇。从WOS数据库中成人ALGS文献的时间分布曲线来看，可推测成人ALGS领域的研究将持续增加，表明其作为罕见病已受到广泛关注。

从该领域研究国家的分布来看，美国、英国、德国位列前三。其中，美国的病例报道数量最多，且与其他国家合作发表的文献数量亦居首位。从相关研究机构的分布来看，英国和美国的成人ALGS相关文献数量多于其他国家，提示欧美国家在该领域处于领先地位。这一现象可能与ALGS表型高度异质、需通过特异性基因检测才能确诊的疾病特点相关。

随着我国经济的快速发展及分子诊断技术的进步，作为罕见病的ALGS已获得更多关注；据此推测，该疾病的实际患病率可能远高于目前流行病学调查的结果。对成人ALGS相关文献的被引分析显示，高被引文献主要集中于分子生物学、胃肠病学、肝病学、泌尿学与肾脏病学领域，这提示成人ALGS的临床症状常表现在泌尿和肝脏系统。因此，针对成人ALGS发病机制、临床表现及分子诊疗的研究具有重要的参考价值与应用意义。

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研究趋势、热点与前沿

通过文献共被引网络分析与关键词聚类分析，可系统梳理成人ALGS领域的大量有价值信息，包括但不限于ALGS的发病机制、多样的临床表现、疾病预后及前沿治疗手段。在下文内容中，我们将结合具体背景，深入探讨这些新兴趋势与研究热点的深层意义，并分析其对未来研究方向的潜在影响，以期为该领域的进一步研究提供全面的认知与指导。

①分子诊断研究

在成人ALGS研究中，分子诊断始终是研究重点。“jagged1”与“mutations”均位居关键词前列，这表明基因检测在该疾病的诊断中起关键作用。研究显示，在有ALGS临床特征的患者中，JAG1基因致病性变异占比极高（94%），而NOTCH2基因变异报道较少（2.5%）；同时检测JAG1与NOTCH2基因可识别97%的相关患者。对于存在JAG1/NOTCH2基因突变的患者，若同时出现1项或多项ALGS临床特征，即可确诊为ALGS。ALGS患者的临床表型异质性在一定程度上与疾病由JAG1还是NOTCH2基因突变引发相关。这两种基因突变引发的ALGS患者的肝脏症状（包括胆汁淤积、胆管稀少）发生率相近；而与JAG1相关ALGS患者相比，NOTCH2变异相关ALGS患者的肝外特征外显率更低，出现面部异常、心脏异常、后胚胎环或蝴蝶椎等体征的可能性更小。JAG1-NOTCH信号通路直接调控肝脏与血管系统的发育及稳态，对机体健康具有重要影响。目前，大量研究聚焦于ALGS发病机制中的信号通路调控机制及遗传修饰因子；未来有望通过潜在的治疗性抗体、小分子药物及反义寡核苷酸调控NOTCH信号强度，为ALGS的治疗带来新希望。

②不同时期患者人群变化研究

成人ALGS病例的相关信息多来源于以儿童期患者为研究对象的后续随访研究。一项关于ALGS儿童肝脏疾病自然病程的大型国际研究显示，66.0%的ALGS儿童在成年前会发生≥1次肝脏相关不良事件，如门静脉高压、肝移植或死亡；65.8%的ALGS儿童成年时会出现脾肿大与血小板减少。6-12月龄ALGS儿童的血清总胆红素水平已被证实是肝脏长期预后的预测指标：血清总胆红素中位数＜5.0 mg/dL的患儿，其自然生存率显著更高，其中79%的患儿可凭借自身肝脏功能存活至成年。成人与儿童ALGS患者的临床表现存在明显差异：儿童患者的发病多集中于婴儿期或幼儿期，常因胆汁淤积就诊，且多伴有生长发育迟缓与智力发育落后；而成人患者通常以肝功能异常为首发症状，胆汁淤积发生率相对较低，且往往缺乏儿童患者中较常见的典型表型特征（如特征性面部畸形、心脏异常、眼部异常）。与儿童患者相比，成人患者的疾病进展更侧重于肝功能变化及并发症发生，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生风险。HCC是ALGS的罕见并发症，与儿童患者HCC多发生于肝硬化背景不同，成人患者HCC的发生进展多与肝硬化无关。成人ALGS患者多因非典型症状/体征就诊于消化内科或肾内科，这进一步印证了基因检测在成人ALGS诊断中的重要性与必要性。临床实践中，对非典型病例的诊断需谨慎，建议优先寻求分子诊断依据。

③潜在治疗方案研究

本研究的文献计量学分析结果显示，支持成人ALGS治疗的相关证据较为有限。尽管成人ALGS的管理策略与儿童患者预计无显著差异，但需考虑成人患者的合并症情况。成人ALGS的治疗包括肝脏、肾脏、心脏等受累器官的对症治疗；胆汁淤积作为成人ALGS最重要的临床表现之一，其治疗具有核心地位，且已获得较多关注。营养支持治疗可改善ALGS患者中常见的矿物质性骨病及心脏系统代谢紊乱。成人ALGS胆汁淤积的常规治疗药物包括熊去氧胆酸、抗组胺药及贝特类药物。值得关注的是，氯马昔巴特（Maralixibat）是一种新近获批用于ALGS治疗的药物，其作为回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂，可通过在回肠上皮细胞水平阻断胆汁酸的肠肝循环，进而减少总胆汁酸池容量。对于病情严重的患者，还可采用其他手术治疗方式，如体外胆汁分流术、肝移植术及相关受累器官的外科手术。

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临床意义

本研究的临床意义与实用价值主要体现在以下三方面：（1）临床医师及青年研究者可通过本研究介绍的知名学者与机构的研究成果，高效掌握ALGS的基础认知，进而提升科研能力与临床诊疗水平；（2）通过期刊叠加分析，可明确该领域的研究热点及适宜投稿期刊，这将极大助力研究者寻求全球科研团队间的潜在合作机会，开展罕见病病例共享与联合攻关；（3）通过共被引分析与关键词共现分析，可更精准地把握成人ALGS相关研究趋势，识别未解决的问题，为科研资源的合理配置提供依据，助力制定更具针对性的政策，推动罕见肝病诊断技术突破与药物研发进程。

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研究局限性

本研究亦存在一定局限性：首先，本研究仅分析了WOS数据库的文献，未包含中文及其他语言数据库（此类数据库的文献计量分析功能有限），这可能导致研究结果与实际情况存在偏差，但不影响对全球研究现状的整体认知与知识积累；其次，共被引分析可能并非衡量文献价值的最佳指标——新发表文献被引概率较低，近10年该领域文献的共被引频次显著低于早期文献，但这并不意味着这些文献在该领域无价值或意义有限；此外，由于文献筛选仅限于英文出版物，本研究存在语言偏倚。

综上，现有文献表明，当前分子诊断在成人ALGS诊疗中不可或缺，但针对该疾病的有效治疗仍存在知识空白。未来亟需开展高质量、设计严谨的临床试验与研究，聚焦成人ALGS治疗策略的突破。

结论

本研究总结了成人ALGS领域的研究成果，在全球范围内阐述并预测了该领域的研究热点与趋势，可为临床医师及研究者深化对该疾病的临床认知提供帮助，并为未来的深入研究提供有价值的参考。

原文链接：Liu Q, Yang J, Liu W, Sun C. Research trends and hotspots of adult Alagille syndrome: a bibliometric analysis. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):324. Published 2025 Jul 1. doi:10.1186/s13023-025-03855-5

专家简介

孙超

西安医学院第一附属医院

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前2.4%，肝硬化专业前0.56%，营养专业前2.08%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition、Briefings in Bioinformatics、Liver International、Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2097次，h指数25。

中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。

SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。

刘青

医师，天津医科大学总医院空港医院消化内科。目前研究方向为慢性肝病与营养不良、内脏脂肪和皮下脂肪的关系。目前以第一/共一发表SCI论文5篇，于EASL、APASL、IRDCC各发表壁报1篇，《中国临床案例成果数据库》3篇。