桑椹Mori Fructus为桑科植物桑Morus alba L.的干燥果穗，性寒，味甘、酸，归心、肝、肾经。有滋阴补血、生津润燥的功效，可用于肝肾阴虚、眩晕耳鸣、心悸失眠、须发早白、津伤口渴、内热消渴、肠燥便秘等症[1]。桑椹作为中国传统药食同源佳品，其药用与保健历史悠久，传承与应用已逾千年。从汉代《神农本草经》将桑椹列为“上品”，记载其“味甘，寒，主伤中，五劳六极，羸瘦，崩中，脉绝，补虚益气”，久服可轻身不老、滋养脏腑之虚，明代李时珍在《本草纲目》中进一步记载：“桑椹，单食止消渴，利五脏关节，通血气，久服不饥”，至元朝《饮膳正要》中的“桑椹粥”、清代《随息居饮食谱》的“桑椹膏”，乃至现代桑椹口服液、冻干果粉，其作为保健食品的应用形式不断丰富。国内外研究表明，桑椹化学成分丰富，目前从桑椹中分离鉴定出的化合物主要为黄酮类、酚酸类、多糖类、生物碱类、苯丙素类、萜类等。现代药理学研究表明其具有调血脂、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、保肝、抗氧化、抗衰老、神经保护、免疫调节、抗炎、抗肿瘤及抗便秘等方面的药理作用[2-4]。
2002年原中华人民共和国卫生部发布《可用于保健食品的物品名单》（卫法监发〔2002〕51号），首次将桑椹纳入保健食品原料管理范畴，为其药食两用产业化奠定政策基础；2012年发布的《既是食品又是药品的物品名单》明确桑椹的普通食品属性；2013年后桑椹干等加工产品的企业标准与质量规范逐步完善，打破其在食品领域的规模化应用限制，推动传统药膳食材向日常食品延伸；2023年国家卫生健康委员会发布《保健食品原料目录营养素补充剂（2023年版）》配套政策，进一步明确桑椹作为保健食品原料的质量标准、使用规范及检测方法，政策体系逐步完善，为桑椹产业规范化发展提供保障。近年来，桑椹果酒、冻干脆片、益生菌发酵饮品等创新产品不断涌现，预示着桑椹在食品、保健品领域的多元融合发展趋势。
近年来，国家出台一系列政策法规对保健食品进行了系统化规范，促进保健食品市场良性发展。为了更加明确地解析桑椹保健品组方规律，探究桑椹保健功能的作用机制，本研究以含桑椹的保健食品为研究对象，运用数据挖掘、网络药理学及分子对接技术研究含桑椹保健食品的组方规律及其主要保健功能的作用机制，以期为桑椹相关产品的研发提供理论依据与参考。
1 数据与方法
1.1 数据来源
以“桑椹”为检索词，在国家市场监督管理总局特殊食品信息查询平台（http://ypzsx.gsxt.gov. cn/specialfood/#/food）及药智网（https://db.yaozh. com）收集截至2025年9月13日的桑椹保健食品信息。
1.2 纳入标准
①具有明确保健功能、适宜人群、不适宜人群的保健食品；②有明确原料的保健食品；③保健功能符合《允许保健食品声称的保健功能目录非营养素补充剂（2023年版）》；④批准文号对应的产品名与检索到的产品名不符时，以国家市场监督管理总局公示的名称为准；⑤结合2个网站信息，将部分原料信息补充完整。
1.3 排除标准
①没有明确原料的保健食品；②没有明确保健功能的保健食品；③没有适宜人群或不适宜人群的保健食品。
1.4 数据整理和规范化
①对录入数据进行查重与补充。②保健功能参考《允许保健食品声称的保健功能目录非营养素补充剂（2023年版）》进行规范，如“免疫力调节”统一归为“有助于增强免疫力”，“抗疲劳”统一归为“缓解体力疲劳”，将“抗突变”和“延缓衰老”删除。③原料提取物和提取液统一规范为原料，如“当归提取物”统一为“当归”，“党参（经辐照）”统一为“党参”。④对于经加工处理的中药原料，其加工前后功效不一致的，同时保留2个名称，如“生地黄”和“熟地黄”。⑤参考《保健食品备案产品剂型及技术要求（2024年版）（征求意见稿）》规范保健食品剂型。⑥参考《中国药典》2025年版一部以及《中华本草》规范相关中药原料名称、性味归经，如“代代花”统一为“玳玳花”。⑦剔除保健食品配方中的辅料（如D-甘露糖醇、β-环糊精、阿拉伯胶）、营养补充剂（L-精氨酸、卟啉铁）、食品添加剂（阿斯巴甜、安赛蜜）、化学药品等。⑧参考保健食品对适宜人群和不适宜人群的规范文件规范用名，如“未成年人”“儿童”统一为“少年儿童”，“妊娠期妇女”统一为“孕妇”，“哺乳期妇女”统一为“乳母”等。
1.5 数据库构建
录入复核后对数据按照如上要求进行规范化处理，将产品名称、主要原料以及相关中药性味归经、保健功效、适宜人群、不适宜人群、剂型、批准文号统一录入到Microsoft Excel 2021中，建立以桑椹为原料的保健食品数据库。
1.6 数据分析
运用Excel对桑椹保健食品的原料、性味归经、保健功能、适宜人群和不适宜人群、剂型进行频数统计，筛选出高频原料。应用IBM SPSS Statistics 26对高频中药原料进行聚类分析。应用SPSS Modeler 18.0软件对桑椹相关保健食品所有中药原料和主要保健功能相关中药原料进行共现网络分析及Apriori关联规则分析。
1.7 网络药理学研究
1.7.1 桑椹活性成分及靶基因的收集与筛选 以“桑椹”为关键词，运用中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）、Herb数据库、SymMap数据库收集筛选桑椹活性成分，并在中国知网、PubMed等数据库查阅文献补充成分。所有成分通过PubChem数据库和NovoPro网站获得SMILES号，导入SwissTargetPrediction平台，选择Probability＞0的预测结果作为潜在靶点，删除重复靶点，用UniProt数据库补充并规范靶基因名称。
1.7.2 保健功能潜在靶点筛选 以“1.6”项数据挖掘得出的最主要保健功能“有助于增强免疫力”和“缓解体力疲劳”作为关键词，分别在GeneCards数据库、OMIM数据库、DrugBank数据库、TTD数据库中检索该2项保健功能的潜在靶点。将上述所有靶点进行整理合并去重，通过UniProt数据库获得对应靶点标准化基因名，构建保健功能潜在靶点数据库。
1.7.3 桑椹保健功能潜在靶点获取 通过Venny 2.1.0对桑椹活性成分潜在靶点和主要保健功能潜在靶点取交集并进行可视化处理，获得桑椹活性成分-保健功能交集靶点图。
1.7.4蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络构建及潜在靶点筛选 将桑椹保健功能潜在靶点导入到STRING数据库“Multiple proteins”选项中，蛋白种类选择“homo sapiens”，将“required score”设置为默认项medium confidence（0.400），获得PPI网络。使用Cytoscape 3.10.0软件进行可视化处理，根据度（degree）值筛选核心靶点。
1.7.5 基因本体（gene ontology，GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）信号通路富集分析在DAVID在线数据库中，选择“functional annotation”上传潜在靶点，“select identifier”选择“official gene symbol”，物种选择“homo sapiens”。分别对潜在靶点进行GO生物学过程（biological process，BP）、细胞成分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）分析及KEGG信号通路富集分析，借助微生信平台进行可视化处理。
1.8 分子对接验证
结合实验结果并参考现有文献，选取桑椹中与靶基因关联最密切的关键活性成分，从PubChem数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound）中下载相应的SDF格式文件。从RCSB PDB数据库（https://www.rcsb.org/）下载潜在靶点的高解析精度（＜0.250 nm）蛋白质三维结构数据。将筛选的关键成分和潜在靶点信息输入CB-Dock2（https://cadd. labshare.cn/cb-dock2/php/blinddock.php）进行分子对接，其中结合能负值越大，表明对接构象越稳定，成分与靶点的自发结合能力越强。
2 结果
通过检索共得到279种含桑椹保健食品。参考纳入与排除标准，排除原料重复产品，对同一产品不同剂型进行统一，共得到有效保健食品243种，共有剂型11种。
2.1 中药频次、功效、四气五味、归经统计
2.1.1 频次 在纳入的243种保健食品中共有177种中药原料，出现频次共计1 506次。得到与桑椹配伍频次≥20次的中药原料，除桑椹外，共计17味，见表1。
将上述高频中药（排除背景原料桑椹）制作成0-1矩阵，导入IBM SPSS Statistics 26软件。运用质心聚类方法，选择二元Jaccard进行测量聚类，选择距离18进行划分，最终聚类数为5，结果如图1所示。类1：黄芪、大枣、人参、当归、葛根，补气养血；类2：茯苓、黄精、枸杞子、山药、桑椹，滋阴健脾益肾；类3：熟地黄、制何首乌、淫羊藿，补肾益精；类4：菊花、决明子、灵芝，清肝安神；类5：西洋参，补气养阴。
2.1.2 功效 依据中药规范标准对原料进行分类，桑椹保健食品原料中符合标准的中药原料功效类型共计25大类，如图2所示，包含清热药（19种）、补阳药（18种）、补气药（16种）等。排除背景中药桑椹后，中药使用频次依次为补阴药（475次）、补气药（221次）、补血药（123次）、补阳药（108次）、清热药（90次）、利水渗湿药（74次）、收涩药（51次）、活血化瘀药（50次）、消食药（43次）、解表药（42次）、安神药（35次）、理气药（32次）、温里药（17次）、润下药（11次）、祛风湿药（11次）、化痰止咳平喘药（10次）、平肝息风药（10次）、泻下药（10次）、止血药（7次）、化湿药（3次）、活血调经药（2次）、敛肺平喘药（2次）、健脾化湿药（1次）、解酒药（1次）。
2.1.3 四气五味 在与桑椹配伍的中药原料中，四气以温（503次）、平（483次）、寒（425次）为主。五味以甘（1 309次）、酸（367次）、苦（316次）为主，见图3。
2.1.4 归经 对配伍的中药原料进行归经分析，结果如表2所示，肺经（921次）、心经（699次）、肝经（518次）、脾经（449次）、肾经（427次）频次较多。
2.2 保健功能分析
在纳入的243种桑椹保健品中，共涉及286次保健功能宣称，如图4所示。其中，“有助于增强免疫力”（93次）占比32.52%，“缓解体力疲劳”（52次）占比18.19%。
2.3 适宜人群和不适宜人群分析
在纳入的243种桑椹保健品中，适宜人群累计309次，可分为5类，包括基础机能改善类172次［免疫力低下者（90次）、易疲劳者（51次）、视力易疲劳者（11次）、睡眠状况不佳者（10次）、体质虚弱者（6次）、需改善记忆者（4次）］；代谢或器官养护类75次［便秘者（23次）、有化学性肝损伤危险者（22次）、血糖偏高者（20次）、血脂偏高者（6次）、单纯性肥胖者（2次）、消化不良者（1次）、肠道功能紊乱者（1次）］；特定生理阶段类30次［中老年人（15次）、中老年女性（4次）、妇女（2次）、老年人（2次）、成年女性（1次）、成年人（1次）、乳母（1次）、少年儿童（1次）、生长发育不良的少年儿童（1次）、孕妇（1次）、老年前期人群（1次）］；特殊状态类19次［有黄褐斑者（9次）、处于缺氧环境者（3次）、接触辐射者（3次）、接触致突变物质者（2次）、有痤疮者（2次）］；营养类13次［营养性贫血者（9次）、缺铁性贫血者（4次）］。
不适宜人群累计633次，可分为3类，包括特定生理阶段类515次［少年儿童（206次）、孕妇（164次）、乳母（130次）、婴幼儿（12次）、月经期妇女（3次）］；疾病状态类94次［慢性腹泻者（21次）、月经过多者（15次）、心脑血管疾病患者（13次）、肝病家族史者（12次）、肝功能不全者（11次）、肝肾功能不全者（11次）、低血糖者（4次）、胃酸分泌异常者（2次）、腹泻者（1次）、器官移植后患者（1次）、肾功能不全者（1次）、失眠者（1次）、糖尿病患者（1次）］；过敏或不耐受类24次［酒精过敏者（21次）、不宜饮酒者（1次）、蜂产品过敏者（1次）、花粉过敏者（1次）］。
2.4 剂型统计
在纳入的243种桑椹保健品中，共有剂型11大类（图5-A）。其中以胶囊剂（87种）、口服液（39种）、酒剂（34种）、片剂（21种）为主，余下为颗粒剂（19种）、茶剂（17种）、饮料剂（12种）、丸剂（5种）、膏剂（5种）、粉剂（3种）、散剂（1种）。
2.5 桑椹保健食品中药原料分析
将数据库中规范化处理的中药原料导入SPSS Modeler 18.0软件，选择共现网络分析，弱链接上限和强链接下限选择默认值15和35，结果如图5-B所示。图中线的粗细表示关联强度，线越粗，关联越强。其中关联强度前5组为桑椹-枸杞子、桑椹-茯苓、桑椹-黄芪、桑椹-当归、桑椹-人参。由此可以看出，桑椹在组方时多与补阴药（枸杞子）、利水渗湿药（茯苓）、补气药（黄芪和人参）、补血药（当归）等配伍使用。
进一步对桑椹保健食品及其不同功能类别的产品中高频原料进行Apriori关联规则分析。基于数据库特性，设置最低支持度≥10、最小规则置信度≥80%、最大前项数为2，结果见表3。支持度代表药对在总实例中的出现频率，置信度代表前项出现时后项出现的概率。因本研究中所有实例均包含桑椹，当后项为桑椹时，置信度为100%，遂以支持度为重要数据进行展示与分析。从统计学角度可以看出，在本研究限定的含桑椹组方中，桑椹与各药味的配伍支持度呈现出显著的频次梯度分布特征。其中，桑椹-枸杞子配伍的支持度达55.97%，该数值表明此配伍模式在总组方样本中占比超半数，提示桑椹在“滋阴补血、生津润燥”功效维度的贡献占据绝对主导地位；桑椹与茯苓、黄芪的配伍支持度依次为21.81%、21.40%，均处于20%以上，构成桑椹功效贡献的次要核心维度，反映其在“气阴双补”等复合功效方向上可形成稳定的配伍贡献；而桑椹与淫羊藿、菊花的配伍支持度分别为11.93%、11.93%，属于低频次配伍模式，体现桑椹在“温阳益精”等特殊功效方向上仅发挥补充性贡献。
2.6 主要保健功能相关原料分析
2.6.1 有助于增强免疫力 将有助于增强免疫力相关的中药原料进行共现网络分析。弱链接上限和强链接下限选择默认值15和35，结果如图6-A-Ⅰ所示。有助于增强免疫力网络中的前5强关联组合为桑椹-枸杞子、桑椹-茯苓、桑椹-黄芪、枸杞子-茯苓、桑椹-黄精。进一步对桑椹保健食品及其不同功能类别的产品中高频原料进行Apriori关联规则分析。基于数据库特性，设置最低支持度≥10、最小规则置信度≥80%、最大前项数为2，结果见表4。
将上述有助于增强免疫力相关的中药原料制作成0-1矩阵，导入IBM SPSS Statistics 26软件。运用质心聚类方法，选择二元Jaccard进行测量聚类，选择距离15进行划分最终聚类数为7，结果如图6-B-Ⅰ所示。类1：大枣、黄芪、人参、当归，主要用于气血两虚所致的免疫力低下；类2：茯苓、黄精，主要用于脾虚兼湿阻或气阴两虚所致的免疫力低下；类3：枸杞子、山药、桑椹，主要用于肝肾阴虚、精血不足所致的免疫力低下；类4：鹿茸，主要用于脾肾不足所致的免疫力低下；类5：淫羊藿，主要用于肾阳不足所致的免疫力低下；类6：红景天、女贞子、灵芝，主要用于气虚血瘀兼肝肾阴虚所致的免疫力低下；类7：西洋参，主要用于气阴两虚所致的免疫力低下。
2.6.2 缓解体力疲劳 将缓解体力疲劳相关的中药原料依次进行共现网络分析。弱链接上限和强链接下限选择默认值15和35，结果如图6-A-Ⅱ所示。缓解体力疲劳网络中的前5强关联组合为桑椹-枸杞子、枸杞子-淫羊藿、桑椹-淫羊藿、枸杞子-人参、桑椹-人参；进一步对桑椹保健食品及其不同功能类别的产品中高频原料进行Apriori关联规则分析。基于数据库特性，设置最低支持度≥10、最小规则置信度≥80%、最大前项数为2，结果见表5。
将上述缓解体力疲劳相关的中药原料制作成0-1矩阵，导入IBM SPSS Statistics 26软件。运用质心聚类方法，选择二元Jaccard进行测量聚类，选择距离15进行划分最终聚类数为7，结果如图6-B-Ⅱ所示。类1：黄芪、龙眼肉、大枣、人参、沙棘，主要用于气虚所致的体力疲劳；类2：茯苓、黄精，主要用于气虚兼湿阻或阴虚所致的体力疲劳；类3：枸杞子、山药、桑椹、覆盆子、淫羊藿、肉桂、五味子，主要用于肾虚（含肾阴虚、肾阳虚）所致的体力疲劳；类4：巴戟天、鹿茸，主要用于肾阳不足所致的体力疲劳；类5：刺五加，主要用于气虚兼肾虚所致的体力疲劳；类6：红景天，主要用于气虚血瘀所致的体力疲劳；类7：西洋参，主要用于气阴两虚所致的体力疲劳。
2.7 网络药理学的研究成果
2.7.1 收集桑椹相关有效成分及对应的靶点基因 使用TCMSP数据库、Herb数据库等以“桑椹”为检索词。排除重复项以及SwissTargetPrediction无法识别的大分子成分，得到153种桑椹成分，866个靶点。
将以上信息导入Cytoscape可视化处理，共有1 019个节点（153种成分、866个靶点），4 704条边，网络图节点间存在较高的关联性，见图7-A，提示桑椹活性成分与靶点间联系密切。其中，排名前5的成分为花青素（cyanidol）、杨梅素（myricetin）、桑色素（morin）、槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）。
2.7.2 主要保健功能潜在靶基因筛选 结果显示，桑椹保健食品主要保健功能为有助于增强免疫力和缓解体力疲劳。因此分别以增强免疫力和缓解体力疲劳为关键词在GeneCards、DrugBank、OMIM、TTD数据库检索靶基因，并通过UniProt标准化基因命名。鉴于GeneCards数据库中相关基因靶点较多，故取2次中位值选定P值较高的靶点，整合其他数据库结果并去重后得到最终靶点，即增强免疫力相关潜在靶基因3 497个，缓解体力疲劳相关潜在靶基因838个。
2.7.3 潜在靶基因筛选和PPI网络分析 将桑椹活性成分相关靶基因与有助于增强免疫力、缓解体力疲劳相关靶基因导入Venny 2.1.0中，分别取2组交集，得到桑椹有助于增强免疫力相关靶基因453个、桑椹缓解体力疲劳相关靶基因166个，见图7-B。
将靶基因导入STRING数据库中，分别构建增强免疫力和缓解体力疲劳PPI网络。前者有453个节点和12 885条边；后者有166个节点和2 062条边。采用Cytoscape软件对PPI网络图进行可视化分析，依据分析结果degree值进行可视化绘图和筛选。如图7-C所示，增强免疫力degree值前10位的靶点为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、白蛋白（albumin，ALB）、原癌基因蛋白（proto-oncogene protein，SRC）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、β-连环蛋白（catenin beta 1，CTNNB1）。如图7-C所示，缓解体力疲劳degree值前10位的靶点为GAPDH、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteine aspartate-specific protease 3，CASP3）、原癌基因蛋白（proto-oncogene protein，JUN）、热休克蛋白90α1（heat shock protein 90 alpha family class A member 1，HSP90AA1）、丝裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3β）、基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）、沉默信息调节因子1（sirtuin 1，SIRT1）、多聚（ADP-核糖）聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase 1，PARP1]。
2.7.4 核心靶基因GO功能分析和KEGG通路富集分析 将上述degree值前10位的靶点作为核心靶点导入DAVID数据库中，进行GO功能富集分析。结果显示，在桑椹增强免疫力功效GO分析（P＜0.05）中，从BP层面分析共有130个条目，涉及胶质细胞增殖正向调控（positive regulation of glial cell proliferation）、肽基-丝氨酸磷酸化正向调控（positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation）等；从CC层面分析共得到16个条目，涉及含蛋白质复合物（protein-containing complex）、谷氨酸能突触（glutamatergic synapse）等；从MF层面分析共得到15个条目，涉及相同蛋白质结合（identical protein binding）、酶结合（enzyme binding）等。在桑椹缓解体力疲劳功效中，从BP层面分析共有35个条目，涉及巨噬细胞分化（macrophage differentiation）、凋亡过程（apoptotic process）等；从CC层面分析共得到12个条目，涉及胞质溶胶（cytosol）、核质（nucleoplasm）等；从MF层面分析共得到11个条目，涉及相同蛋白质结合（identical protein binding）、泛素蛋白连接酶结合（ubiquitin protein ligase binding）等。将各功能结果按照排序选取前10条，导入微生信平台，可视化结果如图8所示。
利用DAVID数据库分别对增强免疫力和缓解体力疲劳核心靶点进行KEGG通路分析，共得到增强免疫力相关KEGG通路79条（P＜0.05），缓解体力疲劳相关KEGG通路24条（P＜0.05）。分别选择位置靠前20项得到2种保健功能相关的核心KEGG通路（图9）。其中增强免疫力的KEGG通路主要包括人巨细胞病毒感染（human cytomegalovirus infection）、癌症中的蛋白聚糖通路（proteoglycans in cancer）、酪氨酸激酶抑制剂耐药通路（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）、脂质和动脉粥样硬化通路（lipid and atherosclerosis）等。缓解体力疲劳的KEGG通路主要包括白细胞介素17信号通路（IL17 signaling pathway）、脂质和动脉粥样硬化通路（lipid and atherosclerosis）、肿瘤坏死因子信号通路（TNF signaling pathway）等，两者均显著的KEGG通路包括脂质和动脉粥样硬化通路（lipid and atherosclerosis）和人巨细胞病毒感染通路（human cytomegalovirus infection）。运用微生信平台进行可视化处理，颜色越红表示显著性越高，圆形越大说明涉及的靶基因数量越多。
2.8 分子对接验证
将“2.7.1”项中筛选到的桑椹前5种核心成分（花青素、杨梅素、桑色素、槲皮素、山柰酚）与桑椹增强免疫力和缓解体力疲劳的核心靶点（合并重复靶点后）TNF（PDB ID:6U66）、AKT1（PDB ID:8R5K）、IL6（PDB ID:7L4V）、GAPDH（PDB ID:6YND）、CASP3（PDB ID:6X8I）、JUN（PDB ID:8RPP）、HSP90AA1（PDB ID:6LSZ）、MAPK3（PDB ID:6GES）进行分子对接。如表6所示，花青素、杨梅素、桑色素、槲皮素、山柰酚与核心靶点亲和力较好，能自发结合，选取结合能负值最高的前12位进行可视化，见图10。
3 讨论
3.1 数据挖掘
在纳入的243种含桑椹的保健食品中，使用频次最多的5味药材分别是桑椹、枸杞子、茯苓、黄芪、当归。通过功效分析可知，含有桑椹的保健食品当中，中药原料出现频次较多的是清热药、补阳药、补阴药和补气药。由四气五味归经数据分析可以看出，四气以温、平、寒为主，五味则以甘为主，主要归肺经、心经、肝经。
在保健功能分析中，“有助于增强免疫力”和“缓解体力疲劳”占比较高。含桑椹的保健食品适宜人群主要是免疫力低下者和易疲劳者，不适宜人群主要是少年儿童、孕妇和乳母。从剂型统计上看，桑椹保健食品剂型以胶囊剂为主，其次是口服液。胶囊剂通过胶囊壳有效隔绝外界环境对有效成分的影响，并改善了部分原料药材的苦涩口感，提升了服用的适口性和便捷性。
3.2 关联规则分析
关联规则分析结果显示，桑椹与其他中药成分配伍的规律性较强，关联度前3名的组合为桑椹-枸杞子、桑椹-茯苓、桑椹-黄芪。桑椹滋阴补血，枸杞子滋补肝肾，二者协同滋补肝肾、益精养血，有缓解体力疲劳的作用；茯苓健脾渗湿，二者协同滋阴不腻、健脾宁心，有助于增强免疫力；黄芪补气，二者协同气阴双补、气血调和，有助于增强免疫力。这些配伍不仅符合中医理论，而且在现代研究中也被证实有助于增强免疫力和缓解体力疲劳[5-8]。
在涉及的桑椹保健品中，主要的保健功能为有助于增强免疫力和缓解体力疲劳。《黄帝内经》提到“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”，这个正气就是机体抵抗病邪的免疫力。免疫力低下的外因在于毒邪和湿热，内因在于正气不足[9]。中医理论认为疲劳主要是各种原因导致脾、肝、肾3脏功能异常，心、肺受累，气血阴阳失调而造成的。因此在中医临床上治疗总则为“扶正固本”，本研究中的补气、补血、补阴、补阳4类补虚药能够通过驱散外邪，补益人体正气，恢复机体阴阳平衡，从而达到增强免疫力、缓解体力疲劳的目的[10]。
3.3 网络药理学与分子对接
通过数据库检索，筛选出桑椹主要活性成分153个及潜在靶基因866个。同时从GeneCards等数据库获取3 497个增强免疫力的潜在靶点基因，838个缓解体力疲劳的潜在靶点基因；对桑椹活性成分靶基因与疾病基因取交集，获得桑椹有助于增强免疫力的潜在靶基因453个、桑椹缓解体力疲劳的潜在靶基因166个。
桑椹增强免疫力的功能已有较多文献报道[11-13]。本研究以degree值前10位的靶点作为核心靶点，得到增强免疫力的核心靶点包括TNF、AKT1、IL6、GAPDH、IL1β、STAT3、ALB、SRC、EGFR、CTNNB1。例如，TNF-α是细胞凋亡外源性途径的关键启动因子之一，在特定条件下，TNF-α能够诱导胶质细胞和巨噬细胞产生神经毒性物质，并直接启动少突胶质细胞和神经元的死亡程序[14]。AKT1是炎症的必需因子，其通过调节血管通透性，影响水肿和白细胞外渗。体外实验和骨髓移植实验表明，AKT1在调节白细胞迁移时不影响白细胞功能，未来有望在抑制过度炎症反应的同时，保留白细胞的正常免疫功能，减少外源性干预对机体免疫稳态的破坏[15]。
桑椹缓解体力疲劳的分子机制是多维度的，主要涉及抗氧化、抗炎和能量代谢优化3个核心环节[16-18]。本研究以degree值前10位的靶点作为核心靶点，得到缓解体力疲劳的核心靶点包括GAPDH、CASP3、JUN、HSP90AA1、MAPK3、PTGS2、GSK3β、MMP9、SIRT1、PARP1。例如，GAPDH是一种糖酵解酶，能够催化糖酵解过程生成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），为细胞供能，核内的GAPDH还参与DNA复制与修复、端粒维持、mRNA稳定性的调控以及组蛋白的转录调控等[19]。CASP3是细胞凋亡信号通路中处于中心位置的关键蛋白酶，在中性粒细胞的固有凋亡过程中被激活，作为凋亡执行阶段的第1步对该细胞的自发性凋亡发挥关键调控作用[20]。HSP90AA1是一种重要的分子伴侣，能促进多种底物蛋白的精准折叠与稳定，尤其在维持心肌细胞的结构完整性和功能活性方面发挥着重要作用[21]。
桑椹增强免疫力共有161个GO条目和79条KEGG信号通路显著富集（P＜0.05）。例如，人巨细胞病毒感染是一种由人巨细胞病毒引起的普遍感染，在免疫功能低下人群中可导致严重疾病。槲皮素能有效抑制巨细胞病毒的复制，这种直接的抗病毒作用是实现免疫控制的第1步，通过降低体内的病毒载量，减轻免疫系统需要应对的压力[22]。脂质和动脉粥样硬化的关键始动环节之一是低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）在血管壁内被氧化成氧化型LDL（oxidized LDL，oxLDL）。花青素是高效的自由基清除剂，能提高总抗氧化能力、增强抗氧化防御酶的活性，并改善高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的抗氧化特性，从而预防动脉粥样硬化和心血管疾病[23]。炎症性肠病与促炎核心免疫细胞M1型巨噬细胞的浸润密切相关。体外研究表明，花青素能够抑制巨噬细胞向M1型极化，同时促进其向具有抗炎和组织修复功能的M2型极化。这种极化方向的转变有助于从根本上抑制炎症并启动修复程序，最终达到增强免疫力的目的[24]。
桑椹缓解体力疲劳共有58个GO条目和24条KEGG信号通路显著富集（P＜0.05）。例如，IL-17是关键促炎细胞因子，其水平的异常升高常常会引起体力疲劳。二氢杨梅素可显著抑制促炎因子高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）的表达，下调核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65的磷酸化，进而间接削弱IL‑17信号的放大效应，减轻炎症反应，改善线粒体功能，最终缓解体力疲劳[25]。脂质作为人体最重要的能量储备形式，其代谢状态与体力疲劳密切相关。此外，细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，对于维持组织稳态至关重要。山柰酚体外可激活线粒体凋亡通路［上调B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）、下调B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、释放细胞色素C、激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteinasparate protease，Caspase）-9/3］来促进癌细胞死亡，清除机体受损细胞，减少能量无效消耗，进而缓解体力疲劳[26]。
桑椹发挥增强免疫力和缓解体力疲劳功效都涉及脂质和动脉粥样硬化信号通路。动脉粥样硬化在本质上是一种慢性炎症性疾病，其发生发展的每一步都与免疫系统密切相关[27]。体力疲劳的核心是能量（ATP）供需失衡。在巨噬细胞和血管内皮细胞中，脂质超载会导致线粒体产生过量的活性氧，破坏细胞能量代谢，最终导致ATP供需失衡[28]。已有文献研究证实了人类巨细胞病毒感染、脂质与动脉粥样硬化、细胞凋亡等信号通路在桑椹发挥增强免疫力和缓解体力疲劳功效中的作用，未来可以研究沙门氏菌感染、癌症通路等信号通路对增强免疫力、缓解体力疲劳的影响[22-26]。
分子对接结果也表明，桑椹的关键成分（花青素、杨梅素、桑色素、槲皮素、山柰酚）可与核心靶点自发结合且结合良好。其中，山柰酚与GAPDH靶点蛋白的结合能达−9.7 kcal/mol，形成稳定复合物。
3.4 局限性
本研究存在一定局限性，随着新技术的发展与应用，桑椹的更多新成分和新靶点将会被陆续发现，数据分析范围将进一步扩大，未来需要具有更高精确性和研究深度的分析算法。因为桑椹活性成分较多且相关主要保健功能概念较宽泛，本研究仅采用部分数据库分析，因此数据覆盖范围存在一定局限性，可能缺少对部分有效靶点的收集，导致结果准确度受影响，未来需结合多组学数据，优化算法模型，以精准解析相互作用。
4 结论
本研究基于数据挖掘技术分析了含桑椹保健食品的中药频次、四气五味、适宜人群和不适宜人群、剂型、保健功能以及配伍规律，为桑椹后续开发高效、靶向的保健食品提供了科学参考；同时进行了网络药理学和分子对接研究，初步揭示桑椹发挥保健功能的潜在靶点和机制通路，指出桑椹有效成分是通过关联多个靶点来调节多条通路，多方面综合调节最终实现主要保健功能，为后续桑椹的深入研究以及产品开发提供理论依据。
来 源：毕雨晴，李嵚琳，张 宇，吴 彤，欧阳丹薇．基于数据挖掘和网络药理学的桑椹保健食品组方规律及主要保健功能研究 [J]. 中草药, 2026, 57(4): 1402-1415.
