肠道微生物组介导的膳食植物营养素转化与健康结局相关
研究论文
● 期刊：Nature Microbiology, [IF 19.4]
● DOI：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02197-z
●原文链接: https://www.nature.com/articles/s41564-025-02197-z
● 第一作者：Lu Zhang；Andrea Marfil-Sánchez
● 通讯作者：Gianni Panagiotou (gianni.panagiotou@leibniz-hki.de)；Yueqiong Ni (bernard_ni@sjtu.edu.cn)
● 发表日期：2025-12-03
● 主要单位：
德国耶拿莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所、德国海德堡欧洲分子生物学实验室、丹麦技术大学、上海交通大学医学院附属第六人民医院、德国耶拿弗里德里希·席勒大学、香港大学医学院及药物生物技术国家重点实验室、耶拿大学医院等
摘要Abstract
食物，尤其是植物性饮食，具有高度复杂的化学多样性。然而，肠道细菌在大规模植物营养素代谢方面的作用仍知之甚少。本研究整合并系统分析了多个包含酶促反应和食物健康效益信息的数据库，以及 3,068 个全球公开的人类肠道微生物组数据。结果表明，来自可食用植物的 775 种植物营养素的转化与多种肠道微生物编码的酶密切相关。体外实验验证了部分肠道菌种（如 Eubacterium ramulus）对植物营养素的生物转化活性。植物营养素的生物转化在个体之间以及不同地理区域之间表现出显著差异。基于 2,486 个公开的病例–对照微生物组数据，我们利用与健康相关食物中植物营养素修饰相关的酶丰度构建机器学习模型，能够在多种疾病背景下区分个体的健康状态，提示疾病状态下植物营养素生物转化潜能发生了改变。进一步地，我们结合特定病原体阴性小鼠（SPF）和无菌小鼠的宏基因组与宏转录组分析，验证了微生物组编码的酶与常见可食用植物抗炎活性之间的关联。这些发现为设计精准、个体化的饮食干预策略、引导个体向健康状态转变提供了重要依据。
结果Results
肠道微生物酶在基因组层面与数百种植物营养素相关
Gut microbial enzymes are genomically linked to hundreds of phytonutrients
为评估微生物对植物来源植物营养素的代谢酶学潜力，我们系统性地将膳食化合物与肠道微生物组进行映射。我们从 NutriChem 2.0 数据库中检索了 7,825 种与可食用植物相关的低分子量植物营养素，并尝试将其与酶促反应进行关联，最终成功将 1,500 余种化合物与具有唯一酶学分类号（Enzyme Commission，EC）的酶对应起来。进一步剔除被错误标注为天然植物化合物的条目后，最终得到 1,388 种植物营养素，这些植物营养素共关联 4,678 种酶（图 1a）。
图1 | 将可食用植物中的小分子化合物与肠道微生物组的酶学库相联系
a，研究设计、方法学以及用于将肠道微生物群与植物营养素进行关联的数据库的示意图。同时展示了与 3,068 份鸟枪法宏基因组样本相关的元数据，包括 BMI、年龄、性别以及测序深度（即 reads 数）。该图使用 BioRender.com 绘制。
b，植物营养素化学类别的柱状图。“Total”表示 NutriChem 2.0 中所有与酶相关联的植物营养素，“microbiome-associated”仅指与肠道细菌酶相关联的植物营养素。
c，酶类别的柱状图。“Total”表示所有与植物营养素相关的酶，“microbiome-associated”表示与植物营养素相关的微生物酶。
d，左：具有植物营养素修饰酶学潜力的细菌物种系统发育树。环形轨道从内到外依次表示：物种及其所属门水平分类、各地理区域中的特征物种、物种的相对丰度和出现频率，以及每个物种潜在可修饰的植物营养素数量。右：散点图展示了物种丰度（左）和物种出现频率（右）与植物营养素数量之间的双侧 Spearman 相关性。白色直线和灰色区域分别表示线性回归线及其 95% 置信区间。
e，柱状图显示 21 种健康可食用植物中可被肠道细菌酶生物转化的植物营养素比例。该比例计算为：与肠道细菌酶相关联的植物营养素数量占具有已知酶学注释的植物营养素总数的比例。气泡大小表示每种可食用植物所含植物营养素的总数量。
接下来，我们利用一个包含 3,068 份非疾病人群肠道宏基因组的鸟枪法测序队列，鉴定了与肠道微生物酶相关的植物营养素。这些样本来自欧洲（N = 1,379）、亚洲（N = 476）、非洲（N = 326）、大洋洲（N = 103）和美洲（N = 784）（补充表 1）。通过使用 MetaPhlAn3 进行分类学注释，并结合 HUMAnN3 的分层功能注释结果，我们共注释得到 959 个物种和 2,855 种酶。物种和酶的累积曲线均显示，在所有地理区域中均达到平台期（图 1a 及扩展数据图 1a）。将注释得到的肠道微生物酶与 1,388 种植物营养素进行关联后发现，约 67% 的已注释酶（N = 1,908）可能参与了 775 种植物营养素和 1,118 种可食用植物的潜在生物转化；其中约 64%（N = 1,226）的酶仅存在于肠道微生物物种中，而未在人体基因组中发现，这一结果基于 KEGG Enzyme 数据库的比对。为评估功能注释的稳健性，我们在随机选取的 200 个样本中，比较了基于 HUMAnN3 和宏基因组组装基因组（metagenome-assembled genomes，MAGs）两种方法所关联的植物营养素。结果显示，两种方法具有高度一致性，共鉴定出 656 种共同的植物营养素（分别占 MAGs 结果的 82.21% 和 HUMAnN3 结果的 91.49%；补充表 2）。此外，与 ChocoPhlAn3 数据库的基准比较表明，对于大多数物种，其参考泛基因组中超过 90% 的 EC 编号也可被我们的 HUMAnN3 分析流程检测到（扩展数据图 1b）。
对已知分类的肠道微生物相关植物营养素进行分析发现，它们主要属于萜类、黄酮类和生物碱类，而相关酶主要为氧化还原酶、转移酶和水解酶（图 1b、c）。对这些酶的分类学注释表明，所有细菌门水平均具备植物营养素生物转化的潜力（图 1d）。其中，变形菌门（Proteobacteria，72.5%）和拟杆菌门（Bacteroidetes，71.2%）最为常见，其次为厚壁菌门（Firmicutes，58.4%）和放线菌门（Actinobacteria，48.3%），该结果基于每个门中物种所占比例（每门 ≥15 个物种且关联 ≥200 种植物营养素）。此外，肠道细菌物种的丰度和出现频率与其基因组层面的植物营养素生物转化能力呈显著正相关（图 1d）。
在 1,118 种可食用植物中，我们进一步聚焦于 21 种被认为是健康饮食选择的常见食物，发现其中超过一半的已鉴定植物营养素均与肠道微生物酶相关（图 1e）。我们鉴定的一些微生物组相关生物转化此前已被证明与健康相关，例如 EC 2.4.1.4 催化的根皮素（phloretin）糖基化，以及由查尔酮异构酶（EC 5.5.1.6）介导的根皮素向 3-(4-羟基苯基)丙酸的转化（补充表 2）。总体而言，我们的分析揭示了肠道微生物群在植物营养素生物转化方面具有广泛而巨大的潜能。
少数（稀有）肠道细菌与高生物转化潜能相关
Sparse gut bacteria linked to high biotransformation potential
接下来，我们探讨这些生物转化反应是否也可由表征充分、具有商业来源的益生菌完成，以及这些反应是否能够在体外发生。对 59 株益生菌的基因组进行注释后（补充表 4），我们发现这些菌株所携带的酶在理论上可对 775 种与肠道微生物酶相关的植物营养素中的 525 种进行生物转化（扩展数据图 1c）。此外，在 KEGG 注释的 186 种参与次级代谢相关通路的植物营养素中，有 116 种可同时被益生菌和肠道微生物酶修饰，而另外 70 种仅与肠道微生物酶相关（图 2a）。在应用 5% 出现率筛选条件下，这两类植物营养素的平均修饰物种数分别为 158 和 8。
图2 | 肠道微生物群与益生菌对植物营养素生物转化潜能的比较
a，饼图显示与次级代谢相关的植物营养素中，仅可被肠道微生物修饰（定义为“gut-restricted”，肠道特异）或既可被肠道微生物又可被益生菌修饰（定义为“shared”，共享）的数量。左侧热图展示了肠道微生物物种对次级代谢相关植物营养素的酶学修饰潜力（绿色/浅灰色分别表示具有/不具有该酶学潜力）。图中标出了与“gut-restricted”植物营养素相关的代表性物种。同时给出了归类为“shared”和“gut-restricted”的植物营养素示例，并以红色标出富集的功能基团。
b，左：堆叠柱状图显示能够转化绝大多数“shared”植物营养素所需的最小肠道细菌和益生菌物种组合，以及随着每个物种的加入，累计可被生物转化的植物营养素数量。右：植物营养素累积曲线，展示联合生物转化潜力对 43 种“gut-restricted”植物营养素的覆盖情况。
c，热图显示不同实验条件下植物营养素底物的代谢状态。括号表示反应辅因子的加入。颜色图例表示在有无细菌条件下植物营养素水平的差异。星号表示同时满足统计学显著差异和细菌代谢条件（定义为 0 h 与 6 h 和 24 h 平均水平之间的差异大于 25%）。显著性通过对 6 h 和 24 h 的合并数据进行单侧 t 检验确定（FDR
d，靶向植物营养素所涉及的化学反应示意。
e，由 Eubacterium ramulus 催化的植物营养素底物 butein 和 isoliquiritigenin 及其产物（butein 的产物为 butin 和 butin-FcrP；isoliquiritigenin 的产物为 liquiritigenin 和 davidigenin）的生物转化动力学。实验测试了两种初始底物浓度（20 µM 或 200 µM），处理条件包括活的 E. ramulus、热灭活（HK）的 E. ramulus、E. coli K-12 以及无菌培养基对照。数据以 3 次独立重复的均值 ± 标准差表示。
鉴于近年来人们对发酵食品和后生元（postbiotics）健康益处的关注不断增加²²，我们尝试筛选出数量最少、但在酶学层面上对这 186 种植物营养素具有最大修饰潜能的肠道细菌物种。首先针对同时可被肠道细菌和益生菌修饰的植物营养素，结果表明，仅需选择 8 种肠道细菌或 4 株益生菌，即可处理其中绝大多数（>95%）植物营养素（图 2b，左）。而对于仅能被肠道细菌酶学修饰的 70 种植物营养素，我们鉴定出 11 种细菌（即最小物种集合），理论上可修饰其中 43 种植物营养素（其余植物营养素要么由尚未注释的物种修饰，要么未通过筛选标准）（图 2b，右）。我们进一步基于 HUMAnN3 注释结果和 RefSeq 基因组，对这 11 种细菌潜在可代谢的植物营养素进行了比较，发现两种方法之间超过 90% 的植物营养素是重叠的，支持了我们注释流程的稳健性（补充表 2）。为补充对次级代谢相关植物营养素的分析，我们还将植物营养素划分为“非初级代谢相关植物营养素”，即不属于 KEGG 初级代谢通路的化合物。对这类植物营养素的平行分析同样显示出显著重叠（11 种最小物种中有 8 种相同），进一步强化了这些细菌具有较高生物转化潜能的结论（扩展数据图 1d）。
进一步对功能基团的比较分析揭示了“共享型”与“肠道特异型”植物营养素在结构特征上的差异（图 2a 和补充表 5）。含有羧酸和羰基的植物营养素（如反式肉桂酸和柚皮素）在共享化学空间中显著富集（Fisher 精确检验，假发现率（FDR）
随后，我们在体外条件下验证了肠道菌种代谢植物营养素的能力，选取了 6 种肠道细菌的代表性菌株（补充表 6），这些菌株在次级代谢相关植物营养素的生物转化潜能方面显著高于益生菌（图 2b）。我们将这些菌株与 36 种预测可被其代谢的植物营养素共同孵育（其中 30 种为次级代谢相关植物营养素），覆盖了主要与微生物组相关的所有酶类别（EC1–EC5）。结果显示，E. ramulus、O. splanchnicus 和 B. uniformis 的孵育显著降低了植物营养素水平，表明这些细菌具有潜在的生物转化能力（图 2c，单侧 t 检验，FDR
对两种此前被报道可发生自发环化反应的黄酮类化合物——butein 和 isoliquiritigenin——进行更深入分析后，我们在 E. ramulus 基因组中鉴定到一种潜在的催化酶 EC 5.5.1.6，可能介导其生物转化（图 2d）。这一推断得到了实验结果的支持：与非酶促条件相比，活的 E. ramulus 存在时，植物营养素的生物转化呈现剂量依赖性的显著加速（图 2e 及扩展数据图 2）。与既往研究一致，这些反应的下游产物仅在活菌存在时才能检测到。以 butin 为底物的实验进一步表明，该酶反应方向更倾向于查尔酮向黄烷酮的环化（扩展数据图 2b）。总体而言，我们的研究揭示了肠道细菌与益生菌在植物营养素生物转化能力上的共享特征，同时也突出了部分肠道细菌所具备的独特生物转化潜能。
植物营养素的生物转化表现出显著的个体间差异和地理特异性
Phytonutrient biotransformation shows inter-individual variability and geographical specificity
接下来，我们将研究重点放在整体微生物组及其与植物营养素空间的相互作用上。平均而言，单个个体微生物组中注释到的酶有 70% 与植物营养素的生物转化相关，而在次级代谢相关通路中，这一比例高达 90%（图 3a、b）。
图3 | 植物营养素生物转化的个体间差异性与地理特异性
a，左：在 3,068 份宏基因组样本中，与植物营养素相关的酶占检测到的微生物酶总数的比例。右：在校正测序深度后，物种 Shannon 多样性与该酶比例之间的双侧偏 Spearman 相关分析。浅蓝色点表示每个样本中的酶比例，灰色图形显示其分布情况。
b，与 a 类似，但仅分析次级代谢相关的植物营养素。
c，左：来自 3,068 份宏基因组样本中，与肠道微生物酶相关的植物营养素数量分布（均值 ± 标准差）。右：UpSet 图显示各大洲肠道微生物组潜在可生物转化的植物营养素总数（基于酶的存在/缺失，并在每个区域应用 1% 出现率阈值）及其交集。
d，基于与植物营养素相关的肠道细菌酶学谱之间的 Bray–Curtis 距离进行的主坐标分析（PCoA）。n = 1,936，由于缺乏体重指数（BMI）数据，大洋洲样本被排除。箭头表示与酶学谱变异显著相关的植物营养素类别。
e，基于参考文献 7 中 32 名参与者的数据，对植物营养素摄入变异（Jaccard 距离）与相关肠道细菌酶学变异（稳健 Aitchison 距离）进行 Procrustes 分析。采用单侧 Procrustes 随机化检验，并进行 999 次蒙特卡洛置换。
f, g，基于微生物来源追踪（source-tracking）的相似性分析，比对饮食记录（f）和植物营养素相关酶学谱（g）。比较对象为美国出生的参与者（n = 15）与泰国参与者：居住在泰国（Thailand，n = 15）、近期移居美国（NA，n = 11）以及在美国居住超过 20 年（LTR，n = 14）。
对于 d、f 和 g，统计显著性通过 PERMANOVA 或双侧 Wilcoxon 秩和检验确定（**P
缩写说明：OC，大洋洲；AF，非洲；AM，美洲；EU，欧洲；AS，亚洲；LMWMs，低分子量化合物。
微生物组 α 多样性与植物营养素相关酶所占比例呈显著负相关，提示植物营养素的生物转化是肠道微生物群的一个普遍特征（图 3a 和扩展数据图 3a）。然而，对于参与次级代谢的酶而言，这种相关性则为正，表明不同肠道微生物在生物转化次级代谢相关植物营养素方面的能力存在差异（图 3b 和扩展数据图 3b）。
我们观察到植物营养素生物转化在个体之间存在显著差异：在五个地理区域中，每个个体可被生物转化的植物营养素数量范围为 264–620（四分位距 32–52）（图 3c）。借鉴用于衡量差异性的微生物组“独特性”指标，植物营养素相关的微生物组独特性在不同个体之间显著高于同一个体内部的差异（Wilcoxon 秩和检验，P
有趣的是，当按洲对个体进行汇总时，各地区在植物营养素及食物生物转化空间中所涉及的整体酶学组成高度相似（图 3c 和扩展数据图 3d）。总体而言，共有 630 种植物营养素在来自五个地区的肠道微生物酶中普遍存在，而仅有少数植物营养素表现出明显的地理特异性（例如亚洲为 10 种，大洋洲为 2 种）（图 3c）。例如，黄酮类化合物 taxifolin（存在于荔枝〔中国南方常见〕和东亚传统药用植物 Cudrania tricuspidata 中）及其相关酶 EC 1.1.1.219，仅在亚洲人群中被注释到。基于植物营养素相关酶的存在/缺失模式或相对丰度分析，其酶学谱在不同大洲之间均存在显著差异（PERMANOVA，P
基于距离的冗余分析同样显示，年龄、性别和 BMI 与植物营养素相关的酶学谱显著相关（扩展数据图 3g）。植物营养素相关的微生物组独特性与年龄呈正相关，而植物营养素相关酶的比例则与年龄呈负相关（扩展数据图 3h、i），这一结果与随年龄增长微生物组组成独特性增加的现象一致。此外，共有 511 种酶与 BMI 显著相关（Spearman 相关，FDR 10 的情况下）（补充表 8）。我们还观察到，随着 BMI 的升高，植物营养素相关酶的数量呈下降趋势（偏 Spearman 相关，R = −0.14，P
β 多样性分析中观察到的地理差异（图 3d）可能源于多种因素，包括遗传背景和饮食结构。为探究饮食对这些模式的影响，我们利用了一项包含连续饮食记录并配对鸟枪法宏基因组数据的研究。对可食用植物饮食记录与这些植物中 1,665 种植物营养素所对应酶丰度之间进行 Procrustes 分析，结果显示二者具有显著一致性（蒙特卡洛置换检验，P = 0.001；图 3e），提示植物性食物摄入与微生物组的植物营养素生物转化潜能密切相关。随后，我们利用微生物来源追踪算法，对一项既有数据集进行了相似性分析，该数据集包含美国出生并居住在美国的人群，以及生活在泰国、近期移居美国或在美国居住 ≥20 年的泰国人群¹²。尽管饮食习惯的改变相对有限，泰国参与者的植物相关酶组成仍随时间推移显著向美国出生人群靠近（Wilcoxon 秩和检验，P
疾病状态下，健康食物的代谢潜能发生改变
Potential to metabolize healthy foods is altered in disease
由于健康状态是决定肠道微生物组平衡的关键因素，我们推测健康个体与疾病个体在生物转化可食用植物中的植物营养素空间（包括已被证实具有健康益处的植物营养素）方面可能具有不同的能力。为验证这一假设，我们分析了炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的公共病例–对照肠道宏基因组数据集。我们将肠道细菌酶与其各自具有健康益处的植物营养素空间进行关联，分别鉴定出与 IBD、CRC 和 NAFLD 相关的 608、1,038 和 517 种植物营养素相关酶。
在这些酶中，与对应健康对照相比，有 59.7%（n = 363）、49.9%（n = 518）和 22.2%（n = 115）在 IBD、CRC 和 NAFLD 中表现出显著的丰度差异（metagenomeSeq 零膨胀高斯模型，FDR
接下来，我们尝试利用机器学习（ML）方法筛选一组关键的植物营养素相关酶（按物种分层），以区分健康个体与疾病个体。基于随机森林模型，我们在 IBD 中筛选出 18 种植物营养素相关酶（受试者工作特征曲线下面积，auROC = 0.892），在 CRC 中筛选出 28 种（auROC = 0.763），在 NAFLD 中筛选出 22 种（auROC = 0.95）（扩展数据图 5a–c）。在外部独立队列中的验证结果显示，这些模型在三种疾病中均具有较高的判别准确性（auROC = 0.72–0.79；图 4a–c）。相比之下，当使用非膳食相关 EC（即未与植物营养素关联的酶）的物种分层结果进行建模时，模型在外部验证中的 auROC 明显下降（IBD 为 0.779，CRC 为 0.698，NAFLD 为 0.584；扩展数据图 4b）。
图4 | 基于肠道细菌酶对健康食物中植物营养素空间的生物转化能力区分健康个体与疾病个体
基于疾病相关可食用植物（健康食物）中植物营养素相关酶的分层丰度，区分健康与疾病状态的机器学习模型的 ROC 曲线和混淆矩阵。
a–c，分析的疾病包括炎症性肠病（IBD；a）、结直肠癌（CRC；b）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD；c）。SHAP 依赖图示例展示了特征丰度对模型预测的影响，其中深色表示疾病样本，浅色表示对照样本。
x 轴表示特征丰度；y 轴表示各特征的 SHAP 值，反映其对对照或疾病预测的贡献。竖直虚线表示最优特征阈值。内嵌散点图（按秩绘制）显示了植物营养素相关酶丰度与其对应反应中代谢物之间的双侧 Spearman 相关性，基于宏基因组学与代谢组学的配对数据进行分析。蓝线表示拟合的线性回归（估计的平均响应），灰色区域表示 95% 置信区间。
为从机器学习模型中提取生物学层面的见解，我们采用 SHapley Additive exPlanations（SHAP） 方法，计算每个特征的重要性及其对预测结果的作用方向。以 IBD 模型为例，我们鉴定出来源于 Alistipes finegoldii 的 EC 4.1.99.1，该酶可催化色氨酸向吲哚的转化，并且能够预测健康状态（在对照组中丰度更高）（图 4a 和扩展数据图 5a）。色氨酸在大蒜等可食用植物中含量丰富，但已有研究表明，其只有在被肠道微生物转化后，才能对 IBD 患者产生有益作用。值得注意的是，在用于机器学习分析的 IBD 队列的配对代谢组学–宏基因组学数据中，我们观察到 EC 4.1.99.1 的丰度与色氨酸水平之间存在显著负相关（Spearman 相关，P
抗炎饮食的效果与特定细菌酶相关
Effect of anti-inflammatory diet is associated with specific bacterial enzymes
为在体内验证参与植物营养素生物转化的肠道微生物酶是否对健康饮食发挥保护作用至关重要，我们在特定病原体阴性（SPF）和无菌（GF）条件下，利用结肠炎小鼠模型研究了一种抗炎食物——草莓的作用（图 5a）。结果显示，在SPF 条件下，连续 17 天在正常饲料中补充草莓显著改善了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎小鼠的整体健康状况，包括体重下降显著减轻（第 14 天，双尾 t 检验，P = 0.019）、疾病活动指数（DAI）评分显著降低（线性混合模型，P = 0.0042），同时组织学损伤也明显缓解（双尾 t 检验，P = 0.037）（图 5b、c 及扩展数据图 6a、b）。
图5 | 草莓在小鼠结肠炎模型中的作用与肠道微生物及其酶密切相关
a，在 SPF（n = 8）或 GF（n = 6 或 7）条件下，研究草莓补充对小鼠结肠炎影响的实验设计。使用 BioRender.com 绘制。
b，SPF 小鼠在整个实验期间体重和疾病活动指数（DAI）的变化。# 表示“Vehicle”与“DSS+vehicle”组之间的显著差异（ ≤ 0.05；# ≤ 0.01；## ≤ 0.001；### ≤ 0.0001）；* 表示“DSS+vehicle”与“DSS+strawberry”组之间的显著差异（*P ≤ 0.05；P ≤ 0.01；*P ≤ 0.001；****P ≤ 0.0001）。
c，结肠组织的组织学评分及 H&E 染色代表性图像。比例尺：500 μm（上），50 μm（下）。不同颜色箭头分别表示：黏膜层坏死（黑色）、溃疡性病变（深绿色）、中性粒细胞（浅黄色）、淋巴细胞（蓝色）、巨噬细胞（红色）、纤维组织增生（橙色）以及黏膜下水肿（浅绿色）。
d、e，与 b、c 类似，但为 GF 小鼠结果。
在 b–e 中，数据以均值 ± s.e. 表示，统计学差异采用双侧非配对 t 检验。
f、g，基于稳健 Aitchison 距离的 PCoA 分析，比较 DSS+vehicle 与 DSS+strawberry 组之间（f），以及 DSS+strawberry 组第 6 天与第 18 天之间（g）的草莓相关微生物酶，在 DNA 丰度和 RNA 表达水平上的差异。显著性通过 PERMANOVA 检验。
h，热图显示与 DAI 评分和组织学评分相关的酶，以及其在 DSS+strawberry 与 DSS+vehicle 组之间在 DNA 和 RNA 水平上的中位数差异。*P
接下来，为了评估这种保护作用是否依赖于肠道微生物群，我们在无菌（GF）小鼠中研究了草莓补充饮食的效果。尽管该饮食并未影响体重，但它延缓了直肠出血的发生并轻度改善了粪便性状（扩展数据图 6c），从而反映为 DAI 评分的降低（线性混合模型，P = 1.5 × 10⁻⁴）（图 5d）。有趣的是，进一步的组织病理学分析并未发现接受普通饮食与草莓补充饮食的 DSS 处理 GF 小鼠之间存在显著差异（图 5e 和扩展数据图 6d），提示草莓补充仅部分缓解了病理损伤。总体而言，这些结果表明，草莓在结肠炎进程中的保护作用部分依赖于肠道微生物群。
为进一步探究抗炎饮食与肠道微生物群之间的复杂相互作用，我们在 SPF 小鼠中，于草莓补充 6 天后（但在 DSS 处理之前）以及 DSS 处理结束当天，进行了粪便宏基因组和宏转录组测序分析。第 6 天的稳健 Aitchison 距离分析显示，与 DSS+vehicle 组相比，草莓补充在 DNA 水平（PERMANOVA，P = 0.001）和 RNA 水平（PERMANOVA，P = 0.021）均显著改变了 草莓相关微生物酶的组成谱（图 5f）。此外，对 DSS+strawberry 组第 6 天与第 18 天的 β 多样性分析表明，结肠炎显著改变了草莓相关微生物酶的组成（图 5g；PERMANOVA；DNA 水平 P = 0.002，RNA 水平 P = 0.002），并影响了草莓在植物营养素层面的代谢。
随后，我们进一步筛选了 SPF 条件下可能参与缓解结肠炎的、与肠道微生物群相关的特定酶活性。在 DNA 水平和 RNA 水平分别鉴定出 27 种和 44 种草莓相关微生物酶，它们在 DSS+strawberry 组中具有显著更高的中位丰度，并且至少与两项结肠炎指标之一（DAI 评分或组织学评分）显著相关（图 5h，Spearman 相关分析，P
讨论Discussion
既往研究已经探讨了微生物对植物化学物（phytochemicals）的代谢如何塑造肠道微生物群组成，以及特定生物转化反应在宿主健康中发挥的有益或致病作用。在此基础上，我们整合了多个生物信息学数据库，系统性地分析了植物性饮食与肠道细菌之间广泛而复杂的相互作用，重点关注微生物酶及其主要的分类学驱动因素，从而揭示了人类小分子层面营养与肠道微生物群之间的机制性联系。通过整合来自全球的 3,000 余个肠道微生物组样本和 1,300 余种植物营养素，我们得出了以下主要发现：（1）基于基因组内容预测，有 775 种植物营养素（其中包括多种已知具有生物活性的化合物）可被肠道微生物代谢；（2）67% 的已注释肠道微生物酶可能参与植物营养素的生物转化；（3）肠道细菌对植物营养素的生物转化在不同门水平上广泛存在，但其能力存在显著差异。我们还进一步揭示了这些生物转化如何在个体之间、不同健康状态以及不同地理区域之间发生变化，并进而影响特定食物所带来的健康效应。
本研究可为下一代益生菌的开发提供理论依据。尽管益生菌在多种疾病背景中已显示出疗效，但若要将其更广泛地应用于人类健康，突破传统的乳酸杆菌和双歧杆菌范畴至关重要。通过比较肠道细菌与 59 种市售益生菌在植物营养素生物转化能力上的差异，我们发现存在一大片仅能由肠道细菌而非现有益生菌修饰的膳食化学空间。因此，基于其“后生元（postbiotic）”产生潜力来识别和分离具有特定有益功能的肠道细菌，可能有助于开发更有效、且更适应人类胃肠道环境的益生菌治疗策略，用于疾病的预防和治疗。
我们的研究结果同样为功能性食品的开发提供了新思路。近年来，人们逐渐关注微生物食品（包括发酵食品）通过微生物代谢产物调控人体健康的潜力。然而，现有研究主要集中在少数发酵食品（如发酵乳制品和泡菜）的代谢组特征分析。本研究表明，有可能筛选出能够最大化特定植物营养素生物转化能力的小型肠道细菌组合：例如，我们鉴定出由 11 种肠道细菌组成的组合，可在很大程度上驱动常见可食用植物中 43 种次级代谢相关代谢物的生物转化，而这些转化是现有益生菌所不具备的遗传潜能。这一发现提示，可通过筛选与植物营养素具有明确机制联系的细菌物种，用于食品发酵，从而开辟功能性食品开发的新方向。
饮食选择可以改变肠道微生物群组成，从而改善宿主稳态；反过来，肠道微生物群也可能影响饮食对宿主稳态的作用。本研究表明，具有已知健康益处的可食用植物来源的植物营养素，在健康人与疾病个体中被肠道细菌酶以不同方式进行生物转化，强调了在更大规模、更具多样性的人群中开展进一步研究的必要性。与此同时，我们还发现，一种抗炎植物性食物（草莓）的完整健康效应仅在具有健康肠道微生物群的小鼠中才能体现，并鉴定出可能介导特定促健康植物营养素转化的关键肠道细菌酶。这些结果强调了重新审视“健康饮食”这一概念的重要性：饮食的有效性可能在很大程度上依赖于健康肠道微生物群的存在。对于肠道微生物群缺乏转化健康相关植物营养素能力的个体而言，仅仅摄入具有健康益处的植物性食物可能并不足够。因此，个性化营养或许需要将特定食物与有益微生物相结合，或通过体外发酵处理食物，以充分释放植物性饮食的营养潜力。对于肠道自身难以完成必要代谢修饰的人群（如老年人或微生物多样性降低的人群），在经过严格安全评估后，摄入由肠道细菌发酵的食品可能具有重要价值。值得注意的是，我们还观察到参与者年龄与植物营养素相关酶比例之间存在负相关关系。
当然，本研究仍存在一定局限性。首先，作为概念验证研究，我们主要关注单个酶促反应，而非完整的反应链，因而尚无法全面刻画植物营养素的代谢归宿，也无法确定其代谢产物是否被人体吸收或被其他肠道微生物进一步代谢。其次，鉴于植物营养素生物转化反应的庞大复杂性，我们仅对少数反应进行了实验验证，未来仍需开展高通量实验加以补充。最后，我们基于酶注释的分析框架受限于已知基因功能，忽略了未知的生物转化过程。通过进一步的计算与实验方法来解析这些功能“暗物质”，将有助于在微尺度水平上推动基于微生物组的个性化营养设计。
综上所述，本研究对膳食植物营养素与肠道微生物群之间的关系进行了大规模、系统性的绘制，表明微生物酶可介导数百种植物营养素的生物转化。值得注意的是，这种代谢潜力在健康与疾病状态之间存在显著差异，凸显了肠道微生物群在介导饮食健康效应中的核心作用。这些发现有望推动通过靶向微生物工程来优化植物性饮食的营养价值，并为下一代益生菌、功能性食品及个性化营养策略的开发提供理论基础。
作者简介
Gianni Panagiotou(通讯作者)
Gianni Panagiotou 是一位专注于肠道微生物组与系统生物学研究的国际知名学者，现任德国耶拿大学（Friedrich Schiller University Jena）教授，并担任莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所（Leibniz-HKI）微生物组动力学部门负责人，同时是卓越研究集群 Balance of the Microverse 的核心成员。其研究聚焦于从功能和机制层面解析肠道微生物对宿主健康的影响，整合宏基因组、多组学与机器学习方法，重点关注饮食—微生物—宿主互作，尤其是微生物酶介导的植物营养素生物转化在代谢性和炎症性疾病中的作用。
信息来源：
https://www.microverse-cluster.de/en/people/microverse-professors.html
Yueqiong Ni(通讯作者)
Yueqiong Ni，
德国耶拿莱布尼茨天然产物研究与感染生物学研究所博士后。
信息来源：
https://www.researchgate.net/profile/Yueqiong-Ni
翻译：荀佳妮，中国农科院基因组所硕士在读
审核：朱志豪，广东医科大学，基因组所联合博士后
排版：曾美尹，中国农科院基因组所硕士在读
终审：刘永鑫，中国农科院基因组所，研究员/博导
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